近日，昆明理工大学生命科学与技术学院徐天瑞教授团队在非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域围绕RAS突变型肺癌及EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）耐药这一临床难题，系统揭示了法尼基转移酶（FTase）抑制剂LB42708的抗肿瘤作用及分子机制，并提出了基于联合用药的潜在治疗策略。相关研究成果以“Farnesyltransferase inhibitor LB42708 disables oncogenic RAS signaling and overcomes gefitinib resistance in NSCLC via FTase α-subunit and RAS degradation”为题发表在著名期刊《Cell Communication and Signaling》。

RAS突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键驱动因素，其中KRAS、HRAS突变尤为常见，现有RAS抑制剂易产生耐药性，临床治疗存在局限。法尼基转移酶（FTase）对RAS膜定位及激活至关重要，其抑制剂具有潜在抗肿瘤价值，但现有FTase抑制剂疗效有限。研究旨在探究FTase抑制剂LB42708对RAS突变NSCLC的抗肿瘤作用及机制，同时评估其与AKT抑制剂AZD5363、吉非替尼的联合疗效，为RAS突变及EGFR-TKI耐药NSCLC提供新的治疗策略。

研究团队在KRAS突变和HRAS突变NSCLC细胞中系统评估了LB42708的抗肿瘤活性。结果表明，LB42708可显著抑制肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、克隆形成及肿瘤干性，并诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞。此外，研究进一步在患者来源类器官（PDO）模型及裸鼠异种移植瘤模型中验证了LB42708的体内外抗肿瘤效果，显示其具有良好的转化潜力。

在作用机制方面，研究发现LB42708不仅能够抑制FTase活性，还可通过激活caspase-3介导FTase与GGTase-1共同的α亚基降解，从而进一步削弱RAS蛋白的翻译后修饰过程。与此同时，LB42708还能促进RAS蛋白发生蛋白酶体依赖性降解，最终有效阻断RAS驱动的下游致癌信号通路。相关机制为FTase抑制剂的抗肿瘤作用提供了新的理论依据，也揭示了LB42708区别于传统FTase抑制剂的独特优势。

研究团队还提出并验证了LB42708的联合用药策略。研究发现，LB42708与AKT抑制剂Capivasertib（AZD5363）联用在RAS突变型NSCLC细胞、患者来源类器官及动物模型中表现出显著协同抗肿瘤作用。此外，LB42708还可增强吉非替尼对耐药PC9GR细胞的抑制效果，显著恢复其药物敏感性，为EGFR-TKI耐药肺癌治疗提供新的解决思路。

研究从药理作用、机制解析到类器官与动物模型验证，系统证明了LB42708在RAS突变及EGFR-TKI耐药NSCLC治疗中的应用潜力，为突破RAS靶向治疗瓶颈及优化肺癌联合精准治疗策略提供了新的理论基础和候选药物依据，具有重要的科学意义与临床转化价值。

博士研究生生罗冠聪、硕士生李德璇、云南省第一人民医院彭俊主任、刘荣生博士为该论文共同第一作者，徐天瑞教授、安输教授为通讯作者。研究工作得到国家自然科学基金、云南省重大科技专项等项目资助，依托云南省高校靶点药物筛选与利用重点实验室，并在云南省靶向药物发现与利用创新团队支持下完成。

（供稿：生命科学与技术学院）