帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，现已成为全球致残的主要原因。PD非运动症状在疾病的发展过程中扮演了至关重要的作用。疲劳是PD最常见的非运动症状，目前仍缺乏有效的治疗手段。因此，阐明PD疲劳的神经分子机制，对于深入理解其神经机制并指导无创神经调控治疗以及新药研发具有重要意义。

近日，昆明理工大学灵长类转化医学研究院、省部共建非人灵长类生物医学国家重点实验室王骄健教授团队在国际知名期刊（中国科学院1区）npj Parkinson’s Disease上发表了题为“Mapping the Neural and Molecular Basis Underlying Fatigue in Parkinson’apping th”的研究论文。研究团队对有疲劳症状与无疲劳症状帕金森病患者的功能激活数据进行了激活似然估计（ALE）元分析，然后，采用激活网络映射（ANM）技术，通过一个发现数据集（D1_老年受试者数据集）和两个独立验证数据集（D2_1000受试者数据集与D3_青年受试者数据集），定位出PD中疲劳相关脑网络。然后通过转录组和神经递质来解析其分子机制。

该研究基于三组数据集的静息态功能磁共振数据，采用ANM技术定位出PD疲劳相关脑网络。研究发现PD疲劳相关脑网络包含多个分布广泛的脑区，包括辅助运动区、中央前回与中央后回、缘上回、额下回及颞上回。该网络主要与躯体运动网络及额顶网络存在重叠。使用两个独立数据集进行的验证分析表明，所得网络与发现数据集高度相似。（见下图1、图2）。该发现提示这些脑区可能构成了帕金森病疲劳发病机制的核心神经基础。

图1 ANM识别出的帕金森病“疲劳相关网络”

图2 疲劳相关网络与八个脑网络之间的空间关系

为了探究帕金森病疲劳相关网络涉及的生物学过程，研究人员通过艾伦全脑基因组图谱揭示了与疲劳网络相关的基因，并对这些基因进行富集分析，发现这些基因主要富集于基于肌动蛋白丝的生物过程及突触相关的生物学过程。这表明，参与肌动蛋白丝相关过程的基因可能通过调节突触肌动蛋白动力学从而影响神经传递。进一步的细胞类型标记物分析显示，这些基因在细胞类型间的分布模式具有一致性。具体而言，疲劳相关网络中呈正权重的基因主要富集于少突胶质细胞，而负权重基因则主要与兴奋性及抑制性神经元相关（见下图3）。少突胶质细胞是髓鞘形成与修复的关键细胞，其介导的髓鞘化程度直接影响PD神经元对异常蛋白聚集损伤的脆弱程度。白质束的改变也与PD的疲劳严重程度相关，表明白质异常可能作为疲劳的潜在生物标志物。

图3 帕金森病疲劳相关网络的转录组学结构

此外，研究进一步探究了调节疲劳相关的神经递质，研究发现疲劳与乙酰胆碱、谷氨酸及去甲肾上腺素密切相关（见下图4），表明针对这些神经递质系统的药物可能对疲劳治疗具有潜在价值。

图4 帕金森病疲劳相关网络化学结构特征

综上所述，该研究通过整合激活似然估计元分析、激活网络映射技术、转录组和神经递质数据，首次识别出PD疲劳的脑网络与相关的分子基础。这些发现为PD疲劳具有特异脑网络提供了新证据，深化了对PD疲劳神经生物学机制的理解，为未来开发针对PD疲劳的药物、非药物治疗提供了重要指导。

昆明理工大学2024级研究生杨富婷和四川大学华西医院沈俊颐博士为本文的共同第一作者，昆明理工大学灵长类转化医院研究院、省部共建生物医学国家重点实验室的王骄健教授、四川大学华西医院侯炎冰博士、云南省第一人民医院高源博士和德宏州中医医院孙赞宗院长为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41531-025-01216-4

（供稿：灵长类转化医学研究院）